胰激肽原酶联合重组人表皮生长因子治疗糖尿病足疗效分析

作者：刘丽（黑龙江省医院）

      摘要  目的 观察胰激肽原酶联合重组人表皮生长因子干预治疗糖尿病足的疗效。方法  选择糖尿病足患100例，将其随机分为治疗组和对照组各50例，两组均给予控制血糖、抗感染、营养神经、创面常规清创换药等基本治疗，治疗组加用胰激肽原酶40u肌内注射，每日1次，创面清创后喷涂重组人表皮生长因子，连续治疗观察4周，结合下肢血管多普勒超声显像和肌电图检测，比较两组的疗效。结果  治疗组总有效率为90％，对照组总有效率为52％，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05）。胰激肽原酶治疗后，肢体彩色多瞢勒超声显像显示下肢血管血流明显加快；神经电生理异常均有不同程度改善；足部症状明显缓解。结论  胰激肽原酶联合重组人表皮生长因子是一种干预糖尿病足进展的有效药物。

      关键词 胰激肽原酶；重组人表皮生长因子；微循环；糖尿病足

糖尿病足( Diabetic Foot,DF)主要表现为肢体感觉异常、足部溃疡，严重者可致肢体坏疽[1]。糖尿病性足坏疽的患病率为非糖尿病人群的l5倍，因糖尿病足截肢者是非糖尿病者的l5倍[2]。 我们在常规治疗的基础上加用胰激肽原酶联合重组人表皮生长因子进行治疗确诊为糖尿病足的患者，比较针电极肌电图和肢体彩色多普勒超声显像等指标在治疗前后的变化， 以评价其疗效。

      1.对象与方法

      1.1  研究对象

      100例糖尿病足患者2010年 6月 ～ 2014年12月在我院就诊，均为2型糖尿病。按随机原则分为治疗组50例和对照组5O例。治疗组中，男性32例，女性18例；平均年龄 ( 52±2．4) 岁；平均病程(8.6±2.2)年；空腹血糖( 9.5±2.3)mmol／L。对照组中，男性30例，女性20例；平均年龄 (53±4.5)岁；平均病程 ( 9.1±2.5 )年；空腹血糖 ( 10.6±3.3 )mmol／L。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.0 5)。糖尿病诊断参照199年美国糖尿病协会建议标准。Wagner将DF病变分为6级[3]，0级：无开放性病灶但属高危足；I 级：浅表溃疡；Ⅱ级：较深溃疡常继发感染；III级：脓肿形成，肌韧带组织破坏，骨未波及；Ⅳ级：局部坏疽已有骨质破坏；V级：全足坏疽。50例治疗组糖尿病足患者按 Wagner病变分级：无0级，I 级2O例,Ⅱ级15例，Ⅲ级13例，Ⅳ级2例，无V级；50例对照组糖尿病足患者按 Wagner病变分级：无0级，I 级19例,Ⅱ级16例，Ⅲ级12例，Ⅳ级3例，无V级。

      1.2  实验方法及观察指标

      本组研究对象100例，均严格给予糖尿病饮食， 应用胰岛素控制血糖，在创面处理前提取分泌物进行细菌培养、根据药敏试验结果选用有效抗生素。 对照组：在无菌操作下，溃疡创面清创后用1:200 聚胺酮碘( 碘伏)常规消毒后，凡士林油纱覆盖创面， 无菌纱布包扎，每天换药1-2 次。治疗组：胰激肽原酶40u 肌内注射( 常州千红生化制药有限公司），每日1次。同时，在无菌操作下，溃疡创面清创后用0.9 ％ 氯化钠溶液彻底冲洗创面，无菌干纱布吸尽残液，用重组人表皮生长因子( 商品名金因肽 , 2 000 I U /m l, 5 m l / 支 ,上海市华生元基因工程发展有限公司)喷涂创面，根据创面情况每天换药1-2 次。两组均连续观察4周后评估疗效。

      治疗前后查下述指标：① 采用丹麦维迪公司生产的Keypoint-4 标准型肌电图/诱发电位仪常规检查每个病人双下肢的胫后感觉神经传导速度（NCV）、潜伏期（Lat）与波幅（AMP），检测时的室温为20~ 25°C，刺激强度为3～50mV。② 彩色多普勒超声检查:应用Philips HDI 5000型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率 8MHz。患者取坐位，下肢伸直，观察双侧下肢动脉管壁回声、走行及腔内血流充盈情况。测量参数包括:血管内径(D)、收缩期峰值流速(PSV)，测量参数取双侧测量值。

      疗效判定标准：患者自觉症状消失，创口愈合明显，病变分级下降 2级为显效； 患者 自觉症状改善明显，创口愈合较明显，病变分级下降 1 级为有效； 症状无改善或加重为无效。

      1. 3  统计学处理

      数据经spss18.0统计学软件处理，计量资料以均数±标准差表示，应用t检验。

      2.结果

      2.1  实验组显效25例，有效20例，无效5例，总有效率90％, 对照组显效9例，有效17例，无效24例，总有效率为52％， 组间比较具有明显统计学差异 (P < 0.05)， 详见表1。  

      2.2  实验组治疗后与治疗前比较，双侧胫后神经传导速度加快，潜伏期缩短，振幅延长，差异均有统计学意义(P< 0.05)，详见表2。

而对照组治疗后与治疗前比较，双侧胫后神经传导速度，潜伏期，振幅，差异无统计学意义(P> 0.05)，详见表3。

      2.3  实验组治疗后与治疗前比较，左右腘动脉内径、左右胫后动脉内径、左足背动脉内径增宽，左右胫后动脉血流峰值流速、左右足背动脉血流峰值流速加速,差异均有统计学意义(P< 0.05)，详见表4;

      对照组组治疗后与治疗前比较，左足背动脉内径增宽，左胫后动脉血流峰值流速、左足背动脉血流峰值流速加速,差异均有统计学意义(P< 0.05)，详见表5。

表1 两组患者治疗效果比较[n（％)]

注 ：两组比较，差异有统计学意义， P< 0.05

表2  实验组治疗前后神经传导速度、潜伏期和振幅的比较

Table 2 Comparison of  the sensory nerve conduction velocity , latent period and amplitude

注：NCV：神经传导速度。与治疗前比较， △P＜0.01

表3  对照组治疗前后神经传导速度、潜伏期和振幅的比较

Table 2 Comparison of  the sensory nerve conduction velocity , latent period and amplitude

注：NCV：神经传导速度。

表4  实验组治疗前后血管内径、峰值流速的比较

与比治疗前组△ P < 0.05

表5  对照组治疗前后血管内径、峰值流速的比较

与比治疗前组△ P < 0.05

      3.讨论

      糖尿病足的病理基础与缺氧、动脉痉挛、静脉血瘀滞、血液高黏度有关， 糖尿病患者中15％以上的患者将并发足溃疡或坏疽[4,5]。糖尿病足的发生， 多是因糖尿病患者血糖控制不佳，机体长期处于高糖状态，导致机体代谢障碍，葡萄糖得不到充分转化利用，使血管基底膜发生病理改变，导致血管管腔狭窄，局部微循环发生障碍，神经细胞由于缺血缺氧而导致肿胀变性，轴突、鞘膜代谢失常及微环境改变，神经病变缺少保护性反应，造成机体局部损伤[6]。因此，糖尿病足的治疗应对血管神经保护采取措施。

      胰激肽原酶属于丝氨酸蛋白酶类，在生物体内与其抑制剂激肽原组成激肽系统，从而使激肽原降解成肽，起到扩张血管、调整血压、改善微循环、防止血凝及抗血栓形成等作用[7]。胰激肽原酶降解激肽原生成激肽，作用于血管平滑肌，使小血管和毛细血管扩张，增加毛细血管血流量，改善微循环，有效增加运动和感觉神经传导速度，患者下肢脉波波幅和血管抵抗系数也得到相应改善，加快下肢末梢血管的血流。除此之外，还可激活纤溶酶，抑制血小板聚集和红细胞聚集能力，增强红细胞变形能力，血液粘度明显下降，使得组织缺氧得以纠正，从而有效防治糖尿病慢性并发症的发生和发展[8]。

      成纤维细胞是参与创面愈合的主要细胞，具有合成、分泌胶原蛋白、糖胺多糖等细胞外基质和多种细胞因子，在创伤修复中发挥重要作用。Loots等[9]报道在糖尿病难愈性创面中，成纤维细胞增殖能力较正常皮肤和糖尿病未受损皮肤有很大削弱,故提高成纤维细胞的增殖能力可能是加速创面愈合的重要方法。糖尿病难愈性创面中生长因子表现出绝对或相对缺乏，生长因子受体活性下调，故难以启动创面修复，这可能也是成纤维细胞增殖能力下降的原因之一。近年有学者的研究表明表皮生长因子对培养的成纤维细胞增殖活性有促进作用[10]，王军琳等[11]研究结果也表明表皮生长因子可以使成纤维细胞周期蛋cyclinD1及其催化亚基CDK-4的表达增强，细胞周期缩短，增殖增强。 表皮生长因子可以促进细胞分裂，促进透明质酸、纤维连接蛋白、糖蛋白和羟脯氨酸等细胞外基质的合成，并能通过增加其他内源性生长因子如转化因子、血小板衍生生长因子等的含量或活性面发挥作用。此外, 表皮生长因子还能促进上皮细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等多种细胞分向创面移动,这些细胞的迁移在创面愈合中有重要作用[12]。表皮生长因子能促进皮肤与黏膜创面组织修复过程中的DNA、RNA 和羟脯氨酸的合成, 加快创面肉芽组织的修复。付小兵等[13]研究证明, 表皮生长因子可诱导表皮干细胞快速定向分化, 促进损伤皮肤的再生, 这可能是表皮生长因子能够在一定程度上加速创面的上皮化。Hong等[14]研究显示, 局部应用表皮生长因子结合早期包扎的治疗方法可能在促进慢性糖尿病足部创面愈合的过程中有积极的作用。这些都与本研究的结果相一致。

      本研究结果表明，胰激肽原酶联合重组人表皮生长因子治疗糖尿病足治疗组总有效率90％，对照组总有效率52％，治疗组神经传导速度加快，动脉血流峰值流速加速，差异有统计学意义，可见胰激肽原酶联合重组人表皮生长因子治疗糖尿病足效果较为理想，干预了糖尿病足进展，应在临床中推广使用。