血管型Ehlers-Danlos综合征的研究进展
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 郑月宏 桂欣钰

  埃勒斯-当综合征(Ehlers-Danlos syndrome,EDS)是由胶原蛋白合成和代谢异常引起的罕见结缔组织病,以皮肤弹性过度、关节活动度大及组织脆弱为主要临床特征[1]。1668年一名荷兰外科医生首次报道EDS,十九世纪初Ehlers和Danlos分别对EDS进行了描述[2]。基于临床特征及遗传机制,Villefranche分类法将EDS分为6种亚型,其中血管型EDS(既往被称为EDS IV型)是最为严重的一种类型,占EDS总数不足4%[3],发病率为1/100 000-250 000[4]。2002年北京协和医院郑月宏等报道了国内首例血管型EDS家系[5]。  血管型EDS常因症状隐匿而较难诊断,尤其是在没有家族史的情况下[6]。患者因存在动脉或肠道破裂的风险而预后极差,因此早期确诊对此类患者至关重要。同时,血管型EDS患者的血管壁具有高度脆性,手术治疗风险极高,需警惕难以控制的术中血管撕裂和术后大出血所导致的严重并发症甚至死亡[7]。因我们在临床工作中常发现类似的少见病例,为提高临床医师对此病的认识,现将血管型EDS的发病机制、临床特征、诊断与治疗等综述如下。

1.发病机制:  血管型EDS为常染色体显性遗传,其致病基因为位于2q 31的COL3A1基因,编码III型胶原的前α链。约50%的COL3A1突变源自患者父母,另50%的突变则为自发突变[8]。III型胶原大多分布在血管壁、胃肠道和子宫,COL3A1基因的突变导致III型胶原的合成、分泌和结构发生异常,因此血管型EDS的主要并发症为血管破裂、肠道破裂及妊娠子宫破裂,而皮肤松弛和关节活动过度并不明显[9-10]。

2.临床特征:  血管型EDS的主要临床特征包括:自发的血管或内脏破裂;薄而透明的皮肤,皮下静脉清晰可见,皮肤弹性增高并不明显;广泛擦伤,不破皮肤的轻微损伤即可引起皮下出血或血肿,尤其是儿童;肢体皮肤早老,由手足部过度的皱纹及皮下脂肪缺乏导致;特征性面容:包括突出的眼睛、瘦削的脸及鼻子、凹陷的双颊、缺乏分叶的耳朵及薄唇;小关节活动过度,常见于手指、足趾和腕部;先天足畸形;反复气胸等[11,12]。  据统计,血管型EDS患者的血管、胃肠并发症发生率分别为46%和19%,一旦发生,死亡率较高[6]。Pepin等[13]观察了220例血管型EDS患者,发现25%的患者在20岁前发生动脉、肠道或其他空腔器官的并发症,而超过80%的患者会在40岁前至少发生一次并发症。Beridze N等[7]发现70%的血管型EDS患者表现为血管破裂或其他器官破裂,而发生第一次大动脉或胃肠道并发症的平均年龄仅为23岁。  另外,血管型EDS的女性患者在怀孕期间发生严重并发症的风险增高,妊娠使血管及子宫破裂的可能性增大,同时子代有50%可能性患病。Bergeron等[14]报道了第1例血管型EDS女性患者应用辅助生殖技术,包括体外成熟和植入前基因诊断,通过代孕成功孕育正常的子代。

3.诊断:  血管型EDS患者往往有特征性的症状和体征,亦可表现隐匿。其临床诊断标准包括主要诊断标准:薄而透明的皮肤、动脉/肠道/子宫的易碎性及破裂、广泛擦伤、特征性面容,和次要诊断标准:肢体皮肤早老、小关节过度活动、肌腱和肌肉破裂、足畸形、早发静脉曲张、动静脉/颈-海绵窦、气胸/血气胸、牙龈萎缩、阳性家族史/近亲猝死。若满足两个或更多主要标准,则高度提示血管型EDS的诊断,建议行进一步检查[15]。确诊需检测染色体2q31上COL3A1基因的突变,或通过培养纤维母细胞,分析其产生的III型前胶原[16]。临床工作中,急性腹痛及侧腹部疼痛(广泛或局限)是动脉或肠道破裂的常见表现,当年轻的患者出现无法解释的动脉或肠道破裂时,应警惕本病的存在,尤其是有家族史或近亲发生过类似事件的情况下。Sparkman[17]曾将血管型EDS描述为具有喜剧变化性、欺骗性和致死性。因血管型EDS患者常因动脉破裂而导致猝死,早期确诊对此类患者至关重要。

4.鉴别诊断:  血管型EDS的鉴别诊断方面,需考虑经典型EDS、常染色体显性遗传的多囊性肾脏疾病、马凡综合征和Loeys-Dietz综合征等疾病。经典型EDS是由COL5A1基因突变所致,导致V型胶原形成障碍,临床特征为关节活动过度及皮肤弹性增高,但血管及空腔脏器破裂风险并不升高;常染色体显性遗传的多囊性肾脏疾病,是由PKD1和2基因突变所致,常引起双侧增大和囊性变的肾脏,CT上可伴发囊性变的肝脏、胰腺、精囊和蛛网膜;马凡综合征是由FBN1基因突变所致的常染色体显性遗传病,临床表现为蜘蛛指、鸡胸或漏斗胸、脊椎前移或滑脱、晶状体脱位、主动脉扩张或形成动脉瘤;Loeys-Dietz综合征是一种主动脉瘤综合征,临床特征为眼距过宽、唇腭裂或悬雍垂分叉及动脉弯曲伴主动脉瘤/夹层三联征,是由TGFBR1和2基因突变导致的常染色体显性遗传病,动脉瘤常常在出生后1年内即发生破裂[3,12]。

5.检查与治疗:  已确诊为血管型EDS的患者,首选CTA或MRA等无创的影像学方法以明确血管病变及随访观察。介入性的血管造影被视为禁忌,因血管型EDS患者的血管脆性极高,术中导管进入处可发生血管壁撕裂及夹层,注射压力亦可导致动脉瘤形成[3]。  血管型EDS患者的症状终身存在,目前以药物对症和预防性治疗为主,暂无根治方法,未来的基因治疗有望治愈此种疾病。对于血管型EDS患者合并严重血管急症的处理,目前存在一定争议。但当血管型EDS患者合并无法控制的大出血时,为挽救患者生命,需立即住院观察,必要时需进行紧急手术治疗。因血管型EDS患者血管壁具有高度脆性,手术治疗风险极高[18]。临床医师在术中应尽量缩小探查范围,避免对周围组织的损伤。采取简单有效的措施以减少损伤,如非重要血管可行结扎处理。同时注意动作轻柔,缝合不能有张力。术后关注伤口愈合及密切监护,警惕术后大出血所导致的严重并发症甚至死亡。另外,术前明确诊断亦至关重要。年轻的血管型EDS患者常因血流动力学不稳定而就诊,术前未能及时诊断血管型EDS,因考虑腹膜后或腹腔内出血而行腹部探查。术中发现血管壁脆性高、止血困难,多采用血管切除及使用人工移植物[3]。总体来说,如果手术医师术前得知患者血管型EDS的诊断及此病与组织高度脆性之间的联系,手术会更有可能成功[4]。因此,当年轻患者存在难以解释的腹膜后或腹膜内出血,即使没有此类疾病家族史,仍需怀疑胶原异常的血管性疾病[19]。  血管型EDS患者的医疗管理可总结为以下四个方面:(1)手术和介入治疗均不被推荐,如果可能,倾向于保守治疗;(2)佩戴标示有“血管型EDS”的医疗警示手环,遇紧急情况时交给相应医疗机构;(3)定期随诊,密切观察病情变化。目前降低动脉破裂及夹层发生率的药物仍处于临床试验阶段,尚未进入临床使用;(4)儿童及青少年被诊断为血管型EDS后,应予以更多关注和心理支持[6]。

6.预后:  因动脉破裂威胁生命,手术和介入治疗难度大,往往不成功,因此血管型EDS患者的预后往往较差。有报道称血管型EDS患者的平均生存年龄仅为48岁,大部分均因动脉破裂死亡。因此,定期随访对此类患者至关重要[19]。  综上所述,虽然血管型EDS是一种少见的结缔组织疾病,且临床症状可能很隐匿,诊断难度大,但临床医师对此类疾病的认识很重要。血管型EDS发病罕见,血管并发症致死率高,临床工作中应提高对该病的认识,避免有创检查,认识到其外科治疗的风险及严重性。COL3A1基因治疗可能是未来治疗该疾病的方向。

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